康奈尔华人博士后用自己喂6年蚊子发了篇Nature，只为搞清楚蚊子为什么只咬我？（组图）

赵志磊，康奈尔大学神经生物学博士后。

（以下内容为赵志磊讲述，部分结果于 2022 年 5 月 5 日在 Nature 杂志发表：Zhao, Z., Zung, J.L., Hinze, A. et al. Mosquito brains encode unique features of human odour to drive host seeking. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04675-4 ）

目前的驱蚊剂很多是通过大量化学筛选得到的，具体的作用机制人们其实并不清楚。如果根据蚊子的大脑活动，能够特异性地寻找到一种驱蚊剂，效果也许会好很多。

（新鲜出炉的研究！不要错过！）

嗡嗡嗡～pia！

2022.4.23 北京

大家好，我叫赵志磊，目前在康奈尔大学研究神经科学。从 2015 到 2021 年，我花了整整六年的时间来研究蚊子，今天非常荣幸能有机会来介绍我的研究。对于蚊子，我相信在座的每一个人应该都很熟悉，因为我们都有被蚊子咬过。从分类学上来说，蚊子属于昆虫中的双翅目，顾名思义就是只有一对翅膀的昆虫。昆虫一般来说有两对翅膀，比如说蝴蝶。但是对于双翅目的昆虫，比如蚊子和苍蝇来说，它们的后翅进化成了平衡棒。

平衡棒是非常有用的结构，上面有很多感受器，就像飞机上的各种仪表。它可以让正在飞行的蚊子或苍蝇时时掌握自己的飞行姿态，还可以获取到外部的气流信息，并快速地做出调整。所以大家想要拍死正在飞行中的蚊子和苍蝇很困难，因为它们的飞行很灵活。世界上总共有 3500 多种蚊子，它们的适应能力很强，所以分布非常广泛，从热带到温带，甚至在北极都有蚊子。在北极的蚊子体型相比于正常蚊子更加巨大，常常成群结队地追着人和动物咬，非常让人崩溃。

▲ 北极巨蚊

蚊子在中国分布也很广泛，在我的家乡云南能找到 300 多种蚊子，大家以后去旅游一定记得要带好驱蚊剂。

那是所有蚊子都咬人吗？其实并不是的。蚊子分为雌和雄，它们长得就不一样，雄蚊小一点，触角上有很多刚毛，像一把刷子。

雄蚊一般以花蜜为食，并不吸血。需要吸血的是雌蚊，因为它们在产卵时需要很多蛋白质，而花蜜中没有蛋白质，只有人和动物血液中的蛋白质才能满足它们的需求，所以雌蚊需要吸血。

其次，也并不是所有种类的蚊子都喜欢咬人。3500 多种蚊子中的大多数其实没有固定的偏好，遇到什么就咬什么。大概只有不到 10 种蚊子是专门咬人的，但是正是这 10 种蚊子传播了人类大多数的疾病。

很神奇的是，人们发现这些专门咬人的蚊子能够准确地区分人和动物，那它们是怎么做到的呢？通过气味。

大家可以看这个实验。我们在一个很大的箱子中放了 100 只埃及伊蚊——就是平常所说的花蚊子，然后在箱子的左侧一端通入人的气味，右侧通入动物的气味，让这些饥渴的蚊子来进行选择。

可以看到这个实验的结果非常明显，

所有的蚊子都选择了人的气味这一边，而对动物的气味却没有什么反应。如果这个实验还不够直观的话，大家可以想象一个场景：你正在内蒙古草原，非常高兴地骑着马，这个时候飞来了一大群蚊子，接着所有的蚊子都扑到了你身上，而不会去咬你的马，这是不是非常让人崩溃？

我第一次知道蚊子这个神奇的行为是在 2015 年，当时我正在申请美国的一些博士项目，其中一个就是普林斯顿大学的 McBride 实验室。

▲ 两个孩子中间的是Lindy McBride教授

我的导师 Lindy McBride 给我展示了刚才那个实验，我看着蚊子一只一只飞到人的气味这边，当时就被震撼住了，因为蚊子的这个行为对待人和动物差别真是非常明显。于是我就加入了这个实验室，也来研究蚊子。我的研究想要回答的问题就是，这些专门咬人的蚊子为什么这么喜欢人的气味？为了回答这个问题，我们选用了埃及伊蚊，也就是刚刚视频中的花蚊子来作为研究对象。

一方面是因为埃及伊蚊对人的气味有非常强的偏好，就像大家刚才看到的那样。另一个原因是大多数蚊子是在晚上咬人的，但是谁都不想熬夜做实验对吧？而埃及伊蚊就不一样，它们是在白天吸血，这样我们做实验也就更加方便。

为了研究这个问题，我需要做很多准备。首先面临的难题就是要怎么在实验室里养蚊子呢？因为大家知道，蚊子需要的是吸血啊。于是最开始的时候，我们在野外收集蚊子的卵，带回实验室孵化。

但是孵化后的雌蚊如果要繁殖后代的话，还是需要吸血，那怎么给它喂血呢？有两种方法，一种是购买动物的血袋，比如说兔子的血，然后在血液表面覆盖一层薄塑料膜来模拟皮肤，再把血液加热到体温，这个时候蚊子就可能刺破塑料膜来吸血。

这种方法比较繁琐，而且这些偏爱咬人的蚊子，像埃及伊蚊，也并不喜欢动物的血。所以我们通常使用的是另外一个更加有效但也有点粗暴的方法，就是把我们的手臂直接伸进养蚊子的笼子。

▲ 我的导师在喂蚊子

于是几百只蚊子会趴到我们的手臂上，十多分钟之内就可以吸饱血，非常高效。但这个方法的缺点也显而易见，就是喂完蚊子之后，我们手上会起很多包，非常痒。我记得我第一次喂蚊子的时候，手痒了很久，都肿起来了。后来导师让我把手臂放到热水下面冲洗，加速皮肤的血液循环，这才消了肿。

不过我们发现几个月之后，再用手喂蚊子就不痒了，因为我们的免疫系统已经适应了。我的同事曾经创下了一天之内喂 3000 只蚊子的记录，至今无人打破。第二个面临的问题是如何来收集人和动物真实的气味呢？我们使用了一种特殊的收集管，管中有很多的多聚物，当气体通过的时候，气味分子就会被吸附在多聚物上，我们就以此来收集人和动物的气味。

▲ 多聚物收集管

比如说普林斯顿大学里面有很多松鼠，而且它们不怕人，我们就会采集一些松鼠的气味。

在我的课题当中，我一共收集了五种动物的气味，还包括狗、羊和老鼠。因为这些动物都生活在人的周围，蚊子很有可能也会遇到它们。我的同事在这个基础上还和动物园合作，收集了包括黑猩猩、老虎、蜥蜴等等超过 50 种五花八门的动物气味。那么人的气味要怎么收集呢？图中正在被收集气味的人是我的导师，我们研究蚊子不仅要贡献自己的血，还要贡献气味。

我们会使用一个很干净的塑料袋，很大，大概有两米左右，人需要脱光了躺进去。然后我们向塑料袋里通入干净的空气，这样出来的空气里面就有了人的气味，可以被固定在收集管里。整个过程很漫长，大概需要人在塑料袋里面躺两个小时，所以我们非常人性化地还提供了娱乐设备，人们可以躺着看电影来度过这漫长的两个小时。当收集到了这些气味后，我们就可以来比较人和动物的气味到底有什么不同了。

这张图概括了我们的结果，我们可以看到，人和动物的气味都很复杂，里面有差不多上百种化学分子。

▲ 注：图里的每一个竖条都代表一个人或者一种动物，不同的颜色表现的是不同的化学分子，颜色条的长和短就表示了这种化学分子的多少。

而且并没有哪种化学分子是人特有的，也就是说，人的气味里含有的化学分子，动物的气味里面也有，只是具体的含量不一样。这就类似于两个人做菜使用相同的调料，但是最后做出来的菜味道却不一样——这是因为他们使用调料的比例不一样。具体来说，人的气味里面有几种分子特别多，比如说癸醛和甲基庚烯酮这两种分子。

为什么呢？人之所以会有气味，是因为皮肤分泌了一些物质，这些物质被细菌氧化分解，才产生了人的气味。具体来说，在人的皮肤里有两个器官可以分泌物质，一个是汗腺，它会向皮肤表面分泌汗液，这个大家可能很熟悉，我们剧烈运动之后会出汗。另外一个器官是皮脂腺，它可以向皮肤表面分泌油性物质，比如我们平常说皮肤出油了，就是皮脂腺分泌的皮脂。

虽然这些皮脂可能会影响美观，但是它们对保护皮肤非常重要。也许是因为人类在进化过程中体毛变少，皮肤更加裸露了，所以为了保护皮肤，人类的皮脂就变得与众不同，会有动物的皮脂中几乎没有的物质，然后这些物质会被氧化分解为癸醛和甲基庚烯酮。

▲ 人类皮脂中有两种特殊的物质，Sapienic acid（某种脂肪酸）和Squalene，体表接触到空气后，它们会分解出癸醛和甲基庚烯酮等分子

这就是为什么人的气味里面这两种分子特别多，而动物几乎没有，因为它们的皮脂并不具备那两种物质。

到目前为止我们知道了人和动物的气味有什么不同，但是还是不知道为什么蚊子这么喜欢人的气味。为了回答这个问题，我们决定采用一个听起来非常不可思议的方法——给蚊子做开颅手术，看看它的脑子里到底在想些什么。蚊子也是有大脑的，不过很小，只有0.5毫米左右。

当我们非常小心地用镊子拨开蚊子头上的表皮，再把触角和口器去掉，它的大脑就暴露出来了。为了方便在显微镜下观察，我们会对蚊子的大脑进行染色。染色之后的蚊子大脑非常好看，里面有各种各样复杂的结构，比如我们关注的嗅觉脑区。

蚊子的嗅觉很敏锐，因为在它长长的触角上面有超过2000个嗅觉感受器，非常多。

当蚊子闻到气味时，它的嗅觉感受器会被相应的化学分子激活，然后把信号传递到大脑的初级嗅觉脑区——这是大脑接收嗅觉信号的第一个脑区。

这个脑区非常有意思，因为如果我们放大仔细看，就会看到它是由很多的小球组成的，每个小球叫做嗅小球，它是这个脑区的基本功能单位。

不同嗅小球探测的是不同化学分子，就像一个个信号通道，它们传递的是相对独立的信息。蚊子的大脑里面大概有 60 个嗅小球，也就是说它有 60 个信号通道。但是如果想要知道蚊子在闻到人的气味时在想什么，光是在显微镜下看到它好看的结构还不够，因为染色会让蚊子大脑失去活性，染色后的蚊子已经死了，而我们需要被开颅的蚊子还要活着，才可以实时记录它们大脑的活动。

不只是我们，几乎所有研究蚊子的科学家都非常渴望这样的方法。直到 10 年前基因编辑技术的出现，才让这种方法变得有可能。

我们的想法是通过编辑蚊子的基因，特异性地标记大脑中的神经细胞，让它们可以表达荧光蛋白。当某个脑区的神经细胞被激活时，荧光就会增强，这样我们就可以知道是哪个脑区被激活了。

不过这个想法虽然听上去很美好，但是实际操作起来却很有挑战性，因为基因编辑在蚊子里面成功的效率太低了，成功率甚至低于 0.1%。这就意味着每次要筛选大量的蚊子，才能成功获得一只我们需要的蚊子。

我第一次做基因编辑的时候，希望标记所有的神经细胞，标记整个蚊子的大脑。经过差不多半年的努力，我才终于在显微镜下筛选到了几只发着荧光的幼虫。

当时我非常兴奋，感觉这个课题要成功了，但是几天之后我又变得很沮丧，因为所有这些发着荧光的幼虫都没有活下来，可能是在基因编辑时影响了它们的神经系统。所以没有办法，我只能一遍遍修改策略，从头再来。就这样反反复复花了差不多五年的时间，我们才陆续制造出了一些可以用的转基因蚊子。我们通过编辑不同的基因标记了不同的神经细胞。

比如说这一支蚊子标记了所有神经细胞，所以整个大脑都发着荧光，我们就可以观察整个大脑的神经活动。

当然我们也可以特异性地标记一些脑区，比如说下面这张图标记了初级嗅觉脑区，

最后一个图我们标记了高级嗅觉脑区，

这样就可以通过记录荧光的强弱来观察大脑的哪个脑区在活动。在这个实验里面我们给这些转基因蚊子做了开颅手术，然后观察它的初级嗅觉脑区，同时用气味分子正己醇来刺激它的触角。

大家可以看到，😂

有了这样的方法，我们就可以给同一只蚊子闻不同的气味，然后比较它的大脑活动了。我们做的第一个实验是给同一只蚊子闻 8 个人和 5 种动物的气味，然后比较它的大脑活动有什么不同。当然这时可能有人会疑惑，你们研究的蚊子不是只咬人吗？为什么它也会咬动物呢？其实埃及伊蚊只咬人指的是在有人类存在的时候只咬人，我们也做过测试，在没有人的情况下，也会有一部分蚊子不得不去咬其他动物。当我们只给蚊子通空气，也就是没有气味的时候，蚊子的大脑几乎没有激活。

▲ 方框里表示的是蚊子的初级嗅觉脑区

在闻到一种气味时候的大脑活动，红色越深表示激活越强。但是当蚊子闻到人的气味的时候，有好几个嗅小球被大量激活。

▲ 蚊子闻到人的气味时，初级嗅觉脑区的大脑活动，红色越深表示激活越强。

更为有趣的是，当我们比较全部实验结果的时候，发现有一个特殊的嗅小球，它只被人的气味激活，对动物的气味几乎没有反应。

▲ 给一只蚊子闻8个人和5种动物的气味后，蚊子大脑的实时活动。

绿色箭头：只被人的气味激活的嗅小球；橙色箭头：会被动物激活的嗅小球；蓝色箭头：对人和动物的气味都有反应的嗅小球而有的嗅小球会在闻到动物的气味时被大量地激活，但是在闻到人的气味的时候几乎没有反应，或者反应很小，还有一个嗅小球对人和动物的气味都有反应。通过对比这三个嗅小球的活动，我们发现很有意思的是比起其他动物，蚊子在闻到狗的气味和闻到人的气味时，大脑产生的神经活动是最相近的。

一个很有可能的解释是狗长期和我们生活在一起，皮肤表面的细菌和人已经很相似，所以产生的气味也很类似了。

更加有趣的是，2020 年在墨西哥的一项研究也发现，埃及伊蚊也会从狗身上吸血，而且在一只蚊子里会同时发现人和狗的血，这样的蚊子比例还不低。通过进一步的实验我们发现，这个对人敏感的嗅小球探测的是癸醛这种物质。

如果大家还记得我们刚才说过的，癸醛在人的气味里面会特别多，而动物的气味中很少存在。所以关于蚊子为什么喜欢人这个问题，我们提出了一个理论：因为人的气味里面癸醛很多，癸醛可以大量地激活这个对人敏感的嗅小球，而动物的气味里面癸醛很少，这个嗅小球不被激活，所以蚊子更喜欢人的气味。

为了验证这个理论，我们又做了一个实验，是这个课题里面最后也是最关键的一个实验。我们配比了一个非常简单的混合物，只有两种化学分子——正己醇和癸醛，但是它可以很好地模拟人的气味。

当蚊子闻到真实的人的气味时，有几个嗅小球被激活了，而当它闻到这个混合物的时候，大家可以看到类似的几个嗅小球也被激活了。

那么当蚊子闻到这个混合物的时候，会不会很兴奋，会不会像喜欢人的气味那样喜欢它呢？我们做了一个风洞实验。在风洞的上游释放一种气味，在下游释放蚊子，观察蚊子闻到气味的反应。

大家可以看到，当我们在上游什么气味都不释放，只是通空气的时候，蚊子的反应很小，飞一会儿就会停下来。

而当我们在上游挂一只人穿过的袜子时，蚊子闻到人的气味就会非常兴奋地飞过去。最让我们惊喜的是，当我们在上游释放混合物的时候，蚊子非常兴奋，就像喜欢人的袜子味道那样，兴奋地飞到上游。这个结果让我们很惊喜，因为人的气味里面有上百种分子，而我们只使用了两种分子就可以很好地模拟它的效果。

我们这个发现不仅很有趣，也很有用，因为这个混合物只有两种化学分子，相比于上百种分子来说，它可以很好地被制造和储存，这样就很方便应用于捕蚊器中。我们已经申请了专利，已经有好几家专门制造捕蚊器的公司表示有很大的兴趣。另外如果我们能找到一种混合物，可以非常特异性地抑制对人敏感的嗅小球，然后把这种化合物涂到人的皮肤表面，那么蚊子是不是就会对人失去兴趣，从而达到一个驱蚊的效果呢？

目前市面上使用的驱蚊剂很多是经过大量化学筛选得到的，它们具体的作用机制我们其实并不清楚，所以效果也并不是那么理想。但是如果根据蚊子的大脑活动能够特异性地寻找到一种驱蚊剂，效果也许会好很多。我的同事正在这个方向做进一步的研究。大家平时可能会觉得有的人特别招蚊子，确实有的研究者曾经在蚊子面前摆了不同血型的血液，然后发现蚊子更喜欢O型血。

另外一个研究发现，如果双胞胎当中的一方很招蚊子，那么另一方招蚊子的概率也很高，通过计算发现遗传因素大概占了 60% 的比例。

还有一个研究更有趣，日本科学家发现当同一个人喝了 350 毫升啤酒之后，就会变得更招蚊子喜欢。

这些研究告诉我们，遗传因素和生活习惯对于招不招蚊子都有贡献，但是具体的机制尚不清楚，还需要进一步研究。在我的研究当中也发现，人的气味里面癸醛很多，所以蚊子更喜欢人，但是蚊子同时也不喜欢癸醛很多的人，它们喜欢的是癸醛含量适中的人。

一个可能的解释就是，人群当中那些癸醛很少或很多的人占的是少数，如果蚊子倾向于喜欢这样的人，那它找到大多数人的概率就会降低，不利于它的繁殖。

之前我们提到埃及伊蚊是专门咬人的蚊子，但是它其实也并不是一开始就这样，而是慢慢进化成咬人专业户的。通过基因测序我们发现，埃及伊蚊最早起源于非洲，然后才传播到了世界上其他地方。

而如今还在非洲的埃及伊蚊，和古老的埃及伊蚊一样，其实都是既咬人也咬动物的。但是这些传到了非洲以外的埃及伊蚊和非洲的埃及伊蚊相比，虽然仍属于同一个物种，但是在形态和行为上已经很不一样了。

埃及伊蚊这种从博爱到专门咬人的转变，大概发生在一万年之前。那是什么因素导致了这样的转变呢？

目前认为的一个原因是，当人类发展到农业社会时，人口密度大大地提高了，蚊子找到人的机率也提高了，所以蚊子只要专门咬人就可以大量繁殖。还有一个原因是水。蚊子的幼虫是生活在水里的，并且整个繁殖周期都需要水，而非洲的西部和北部非常干燥，只有人会储存水，所以蚊子只有和人生活在一起才能繁殖后代，这样久而久之它们就变成专门咬人了。我们再来看看这两种埃及伊蚊的初级嗅觉脑区有何不同。图里每一个彩色的小球就是一个嗅小球，大家可以看到，博爱的蚊子和专一的蚊子初级嗅觉脑区很相似。在博爱的蚊子里面有的嗅小球，专一的蚊子里面也有，而且都在相似的位置上。

但大家如果仔细看就会发现，有些嗅小球的大小发生了改变。比如红色箭头指的嗅小球在专门咬人的蚊子里面变大了，而蓝色的嗅小球在专门咬人的蚊子里面变小了。嗅小球越大意味着它探测化学分子的灵敏度越高，速度越快。

通过计算，我们发现有6个嗅小球在从博爱到专一的进化过程中变大了，6个嗅小球变小了。之前的研究里，埃及伊蚊的大脑中有一个脑区对人的气味格外敏感，在专门咬人的蚊子里面，这个脑区应该是这六个红色的嗅小球当中的一个。

我发现确实是这样的，这个对人敏感的嗅小球在专门咬人的蚊子里体积果然增大了，也就意味着它探测人的气味更敏感，速度更快。

说了这么多，可能有人会问，花这么长时间这么多经费研究蚊子到底有什么意义？我想反问大家一个问题，大家觉得世界上最危险最致命的动物是什么？很多人可能会想到狮子、老虎这样的猛兽，但很少会有人想到蚊子，但事实上根据世卫组织的数据，通过蚊子传播的疾病每年会杀死 72 万人。

我第一次知道这个数据的时候非常震惊，反复去确认，因为我觉得这在现代社会是一个难以想象的天文数字。那蚊子为什么可以这么高效地给人传播疾病呢？一个很重要的原因是它们数量多、繁殖快。

蚊子一次产卵可以超过 100 个，而且同一只蚊子可以多次产卵，咬很多人，所以一只蚊子就可以把疾病传染给很多人。传播疾病的蚊子主要分成三大类。第一类是传播疟疾的疟蚊，在热带地区，比如非洲的某些国家，疟疾是最严重、致人死亡最多的疾病。

▲ 传播疟疾的疟蚊

第二类库蚊，也就是我们常见的家蚊，主要分布在温带地区，它可能会传播西尼罗脑炎病毒。感染这种病毒之后，大多数人没有症状，少数人会发烧、头晕，严重的会产生脑炎、呼吸衰竭甚至死亡。

▲ 库蚊第三类就是今天的主角——伊蚊，也就是常说的花蚊子，它可以传播登革热、黄热病、寨卡这样的病毒。

▲ 伊蚊

以登革热为例，世卫组织估计每年大概有 1 到 4亿人感染，其中 20% 会产生症状，严重的会导致死亡，过去几年在中国东南部也有过登革热的爆发。蚊子传播的疾病不仅影响我们自身，可能也会影响到后代。

比如说如果孕妇感染寨卡病毒，那么婴儿出生后可能会患有小头症，非常可怕。那蚊子具体是怎么给人传播上病毒的呢？我们先来看一下蚊子是如何吸血的。

吸血的时候蚊子会把口器插入到皮肤之中。蚊子的口器很长，就像一根针，上面有很多的化学感受器，可以帮助它寻找到血管。在这个过程当中，蚊子会分泌唾液，阻止凝血，并抑制皮肤发生免疫反应。

但是如果这只蚊子之前咬过携带病毒的人，它的唾液里面可能就会携带病毒，直接传播给正在被咬的人。

具体来说，当蚊子咬过一个携带病毒的人之后，病毒就会随着人的血液进入到蚊子的消化系统，通过细胞表面的受体进入到蚊子细胞内，进行大量的复制繁殖，再扩散到蚊子身体各处，包括口器和唾液中。当蚊子叮咬下一个人的时候，病毒就会随着唾液传播过去。

在整个过程中，大家可以看到最初的病毒来源并不是蚊子，蚊子只是病毒传播的一个媒介，而且病毒也不会让蚊子自己产生疾病。

还有一点需要说明的是，只有特定的病毒才可以通过蚊子来传播，因为病毒需要借助蚊子细胞表面对应的受体才能进入蚊子体内进行复制。

而其他病毒，比如说乙肝病毒、艾滋病毒都并不能被蚊子细胞表面的受体识别，所以根本没办法进入蚊子体内进行复制，也就不能通过蚊子来传播。

同样地，到目前为止也没有证据证明蚊子可以传播新冠病毒。很多人经常问我一个问题：既然蚊子这么讨厌，那蚊子的存在有意义吗？如果我们把所有的蚊子都消灭了，是不是一个好事情？

一派观点认为，蚊子虽然传播疾病，但是它是生态系统中很重要的一环，比如说有些动物可能以蚊子为食，如果我们把所有蚊子都消灭了，那这些吃蚊子的动物也就跟着遭殃了，这样生态系统就被破坏了，所以我们不能把所有蚊子都消灭。

另一派观点认为，虽然蚊子是生态系统中的一环，但是生态系统同时也有很好的恢复能力。如果我们把蚊子都消灭了，它的生态位很快就会被其他昆虫替代掉，这样长期来看并不会破坏生态系统。我个人觉得我们没必要把所有 3500 种蚊子都消灭，只需要消灭那些专门咬人的不到 10 种蚊子就可以了。

因为就像之前说的，蚊子从博爱进化到专门咬人需要一万年，一万年以后的事情就不需要我们操心了。以上就是关于蚊子的介绍，非常感谢我的导师 Lindy 和实验室，还有可爱的合作者们。

可能有人会好奇我现在正在研究什么，博士毕业之后我特别想研究更聪明的大脑，所以我现在正在研究鹦鹉，希望今后有机会和大家分享。